Клозапин остается наиболее эффективным препаратом при терапевтически резистентной шизофрении, но в реальной практике его часто назначают с существенной задержкой. Авторы спрашивают, является ли данное "отставание" не только организационной ошибкой, но и биологически значимым фактором. В статье предлагается модель "критического периода", когда нейрональная пластичность и синаптический субстрат еще частично сохранены. Обсуждается континуум от ответа на препараты первой линии до состояния ultra-treatment resistance (тяжелой фармакорезистентности). В модель включены изменения в дофаминовой, глутаматной, ГАМК- и мускариновой системах. Наблюдательные данные связывают более раннее назначение Клозапина с лучшими исходами, особенно по негативной симптоматике и функционированию. При этом, наблюдательные ассоциации не доказывают причинность. Более тяжелые и поздно выявленные случаи могут сами по себе иметь худший прогноз. Практический тезис статьи — быстрее типировать истинную резистентность и избегать бессмысленных последовательных переключений между антипсихотиками. Гипотеза хорошо согласуется с принципами раннего вмешательства при психозах. Для подтверждения т.н. «критического окна» необходимы проспективные исследования. Journal of Psychopharmacology